Se déroulant six ans après Resident Evil 2, ce quatrième jeu de la série suit Leon S. Kennedy en Europe dans le cadre d’une mission top secrète pour enquêter sur la disparition de la fille du président, Ashley.
Resident Evil 4 représente un changement majeur par rapport aux précédents épisodes. Fini la caméra fixe à la troisième personne et place à une camera "derrière le dos" qui offre de nouveaux angles de vue et une nouvelle fonction de visée "par-dessus l’épaule".
Les ennemies sont désormais plus "intelligents" et peuvent grimper sur les échelles, ouvrir les portes et même utiliser les armes.